Venetoclax治疗老年急性髓系白血病的研究进展

王 超，魏长荣，许 耀，金北平

(临沂市人民医院，山东 临沂 276000)

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是一种具有高度异质性造血系统肿瘤，其特征是未成熟造血细胞快速克隆增殖。目前临床上对AML的治疗主要采用蒽环类药物联合核苷类似物进行诱导化疗，然后使用大剂量阿糖胞苷方案或血液干细胞移植进行巩固治疗[1]。但老年患者大多无法接受强化疗。BCL-2和MCL-1的过度表达与AL细胞的治疗抵抗具有相关性，其中BCL-2抑制剂Venetoclax通过与BCL-2的结合抑制其抗凋亡功能，达到细胞快速死亡和抗肿瘤效应。为了更好地将该药物应用在临床治疗中，本文将近年来Venetoclax在老年AL治疗中的应用进行综述。

1.1Venetoclax单独用药 Konopleva等[2]将Venetoclax用于复发/难治性AML单药治疗，结果表明单独使用Venetoclax治疗时具有较好的耐受性，但治疗效果有限。但单独使用Venetoclax治疗AML的研究为联合其他药物治疗提供了临床基础。

1.2Venetoclax联合用药 有研究发现，Venetoclax可以与低甲基化药物(阿扎胞苷或地西他滨)产生协同作用，以克服临床上单药疗法存在的缺陷[3]。因此，FDA加速批准了Venetoclax联合阿扎胞苷或地西他滨方案，用于治疗不符合强化疗条件的新发AL患者[4]。Schiffer等同期发表在《新英格兰医学杂志》对该研究进行了评价[5]，表示“基于很多老年患者无法接受标准化疗或对其产生耐药性的现状，Venetoclax联合疗法的疗效表现对他们来说是个好消息”。

1.3Venetoclax联合化疗 一项正在进行的Ib期研究评估了Venetoclax在符合强化化疗条件的老年患者的一线治疗中的作用[2]，通过治疗总的CR/CRi率为71%；
与预期一致，新发的AML患者的CR/CRi率较高(95%)，继发性AML患者较低(42%)；
细胞遗传学不良或经过低甲基化药物治疗的患者反应率较低(分别为46%和43%)，在该研究中没有肿瘤裂解综合征报道。这些结果证实了高达600 mg的Venetoclax与化疗联合治疗用于老年AML患者具有较好的临床疗效，同时安全性较高。

2Venetoclax的耐药机制

目前，关于Venetoclax的耐药机制尚不明确，抗凋亡蛋白BCL2-A1、BCL-XL和MCL-1的过度表达与肿瘤细胞存活率、化疗耐药性和对BCL-2抑制剂Venetoclax的耐药性增加具有一定的相关性。为了研究AML对BCL2抑制剂venetoclax的耐药机制，Tamilla Nechiporuk等使用全基因组CRISPR/Cas9敲除具有耐药性的基因[6]，在该研究中TP53、BAX和PMAIP1基因的失活导致AML细胞系中的Venetoclax产生耐药性。

抗凋亡蛋白MCL-1是克服Venetoclax耐药性的另一个潜在靶点，该蛋白在中高度表达。临床研究表明，Venetoclax与MCL-1抑制剂具有协同效应[7-8]。最近的研究还发现，通过转录下调与细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂(如AZD4573)、MDM2抑制剂、ONC213类似物咪嗪可以促进MCL-1的降解，从而克服AML治疗中BCL-2抑制剂耐药的问题[9]。目前,已有几项研究正在评估Venetoclax与CDK9抑制剂dinaciclib(NCT03484520)和alvocidib(NCT03441555)等凋亡调节剂联合治疗复发/难治性AL。

在使用Venetoclax治疗AML时，可能存在的不良反应包括药物间的相互作用(DDIs)、Venetoclax诱发的肿瘤溶解综合征(TLS)和长期的骨髓抑制。已经证明：Venetoclax的水平明显受到CYP3A4抑制剂共同使用的影响，特别是经常使用AML的唑类抗真菌药物的者[10-11]。此外，Venetoclax可能诱发骨髓抑制。临床数据表明，谨慎调整Venetoclax的剂量，降低因药物剂量过高而导致的骨髓抑制发生率是目前临床医生需要解决的难题之一。在Venetoclax联合低甲基化药物用于未经治疗的AML老年患者的安全性和初步疗效研究中，研究者发现导致剂量中断的最常见原因是与细胞减少有关，包括中性粒细胞减少(40%)、中性粒细胞减少热(42%)和血小板减少(47%)[12]。在Wei等人的一项的Ib/Ⅱ期研究中，接受低剂量阿糖胞苷联合Venetoclax的患者也有类似的结果[13]。

肿瘤溶解综合征是一种危及生命的Venetoclax诱导化疗并发症，高白细胞计数、高尿酸、肾功能不全及使用Venetoclax使用剂量不当导致白细胞快速凋亡等因素可能会导致发生肿瘤溶解综合征的发生[14]。但在临床治疗初期，可以采用适当的策略预防肿瘤溶解综合征的发生。建议患者在开始使用Venetoclax与低甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合使用时，应仔细注意可能影响药物水平的联合用药，并从50～100 mg/d开始逐渐增加剂量，每天增加一倍，直到达到所需剂量(或在使用唑类药物时减少所需剂量(如50～300 mg)。此外，还可以静脉补液和降尿酸药物预防(如别嘌呤醇或拉斯布利酶)可以在一定程度上避免肿瘤溶解综合征的发生[15]。

Venetoclax的发现及其用于老年AML的治疗对于临床有着重要价值，而与其他药物及化疗联合使用更进一步提升了其对于老年AML的疗效，缓解了患者的痛苦。尤其是那些对Venetoclax治疗方案特别敏感的突变(IDH1、IDH2和NPM1)。但现阶段对于Venetoclax的最佳剂量和给药方式仍需进一步探索，以实现更高、更为持久的疗效，同时最大限度地减少脱靶效应。

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