异常凝血酶原II和甲胎蛋白联合检测对原发性肝癌的诊断价值

付 琳 钱 波 卢勤宁

原发性肝癌(Primary Liver Cancer，PLC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大常见原因[1]。PLC侵袭性强、进展迅速，五年存活率只有7%，严重危害患者生命健康[2, 3]。该病起病较为隐匿，在疾病早期多无明显临床症状，多于体检中检查发现，大多数患者在确诊时已为中晚期阶段，错过最佳治疗时机[4]。因此，检测简便、廉价、无创、可重复的血清生物标志物在PLC的早期筛查中发挥着重要作用[5]。

自20世纪70年代开始，甲胎蛋白(Alpha Fetal Protein，AFP)就已经作为临床诊断PLC的首选标志物而广泛应用于PLC的诊断，但约40%的PLC患者血清AFP水平并不明显升高[6]。此外，AFP在一些良性肝脏疾病中也可出现不同程度的升高，如慢性肝炎和肝硬化[7]。因此，为提高对PLC的早期诊断，使患者及时接受治疗，寻找更为敏感和特异的的生物标志物迫在眉睫。1984年，Liebman等[8]发现，因缺乏维生素K或由拮抗剂-II诱导的凝血酶原(Prothrombin Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II，PIVKA-II)在PLC患者血清中显著升高，可能成为诊断肝癌的新型标志物。PIVKA-II是机体因缺乏维生素K、维生素K利用障碍或存在维生素K拮抗剂而大量合成的一种异常凝血酶原。近年来，大量临床研究表明PIVKA-II对PLC的诊断有较好的敏感度和特异度，因此PIVKA-II逐渐作为肝癌筛查和诊断的临床诊断指标[9]。本文纳入204例PLC患者，分析PLC患者血清AFP、PIVKA-II水平变化及对疾病的临床诊断价值，为该指标的临床应用提供参考。

1.1 研究对象

选取2021-06-2022-06于本院就诊且首次诊断为PLC的患者204例(肝癌组)，男性151例，女性53例，平均年龄(53.41±8.59)岁；
CNLCⅠa期患者89例，CNLCⅠb期患者70例，CNLCⅡa期患者40例，CNLCⅡb期患者5例。纳入标准：(1)临床或病理诊断符合PLC诊疗指南(2019 年版)[10]；
(2)临床资料完整。排除标准：(1)合并病毒性肝炎、肝硬化等肝病或诊断为其它恶性肿瘤；
(2)服用了影响指标检测的相关药物。选择同期于本院就诊且诊断为慢性病毒性肝炎的患者126例(肝炎组)，其中男性94例，女性32例，平均年龄(51.91±12.25)岁。纳入标准：临床上根据相关检查结果已确诊为慢性病毒性肝炎。排除标准：(1)由其它原因引起的慢性肝炎，如酒精性、自身免疫性等；
(2)合并其它恶性肿瘤或严重的全身性疾病。同时，选取同期健康体检者224例为对照组，男性178例，女性46例，平均年龄(52.14±9.84)岁。各组对象一般资料见表1，组间基本资料差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 三组对象一般资料比较

1.2 观察指标和方法

患者进行治疗前，于清晨空腹条件下，采集3ml静脉血至促凝管中，3 000rpm离心10min以分离血清，并保存于-80℃冰箱待检。使用Siemens ADVIA CENTAUR XP全自动化学发光免疫分析仪双抗体夹心法测定血清AFP水平；

Siemens Advia 2400全自动生化分析仪测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)和总胆红素(TBIL)水平，使用Siemens相关配套试剂进行检测。化学发光仪G1200化学发光酶免疫法测定血清PIVKA-II水平，生物参考区间为≤40mAU/ml。

1.3 统计学处理

2.1 三组血清ALT、AST、ALP、GGT和TBIL水平的比较

如表2所示，三组间血清ALT、AST、ALP、GGT和TBIL水平差异均有统计学意义(均P<0.01)。与对照组比较，肝炎组和肝癌组患者ALT、AST、ALP、GGT和TBIL水平均升高(肝炎组TBIL除外)，肝癌组升高更明显，差异均有统计学意义(z均>3.087，P<0.05)。

表2 三组血清ALT、AST、ALP、GGT和TBIL水平的比较[M(P25，P75)]

2.2 三组间血清AFP和PIVKA-II水平比较

如表3所示，三组间血清AFP、PIVKA-II水平差异均有统计学意义(均P<0.01)。与对照组比较，肝炎组AFP水平升高，肝癌组AFP、PIVKA-II水平均升高；
与肝炎组比较，肝癌组患者AFP、PIVKA-II水平均升高，差异均有统计学意义(z均>3.120，P<0.05)。

表3 三组血清AFP和PIVKA-II水平的比较[M(P25，P75)]

2.3 AFP和PIVKA-II与一般肝功能指标的相关性分析

分析肝癌组患者血清AFP、PIVKA-II水平与一般肝功能指标的相关性，结果如表4所示，AFP与AST(r=0.225，P<0.01)和GGT(r=0.206，P<0.01)呈正相关；
PIVKA-II与ALT(r=0.144，P<0.05)、AST(r=0.445，P<0.01)、ALP(r=0.304，P<0.001)、GGT(r=0.365，P<0.01)和TBIL(r=0.129，P<0.05)呈正相关。AFP和PIVKA-II也呈正相关(r=0.592，P<0.01)。

2.4 Logistic回归分析

Logistic回归分析示PIVKA-II水平升高是PLC的独立危险因素(P<0.01)。

表4 AFP和PIVKA-II与肝功能指标的相关性分析

2.5 AFP和PIVKA-II单独检测及二者联合检测诊断PLC的ROC曲线

单独检测AFP时，ROC曲线下面积及95%置信区间为[0.831(95% CI：0.791-0.871)](P<0.01)；
单独检测PIVKA-II时，ROC曲线下面积及95%置信区间为[0.995(95% CI：0.991-0.998)](P<0.01)；
AFP和PIVKA-II联合检测时，ROC曲线下面积最大[0.998(95% CI：0.997-0.999)](P<0.01)。而AFP和PIVKA-II二者联合检测对PLC的诊断价值最大。见图1和表6。

表5 Logistic回归分析

图1 AFP 和PIVKA-II单检及联合检测诊断PLC的ROC曲线

表6 AFP和PIVKA-II单检和联合检测对PLC的诊断价值

PLC是一种常见的消化系统恶性肿瘤，具有侵袭性生长和早期转移的特点，是中国癌症死亡的第二大原因[4]。由于PLC早期无典型临床症状，许多患者在诊断时已为中晚期，因此，系统性筛查高危人群是早期诊断的必要条件。AFP是PLC筛查最常用的生物标志物，但其敏感性和特异性均不理想，尤其是对疾病的早期诊断[11]。如本研究中AFP诊断PLC的ROC曲线下面积为[0.831(95% CI：0.791-0.871)](P<0.001)，与既往研究相符，支持了AFP作为PLC诊断生物标志物的不足。因此，需要寻找新的、可靠的生物标志物来提高对PLC的诊断水平。

近年来，PIVKA-II在PLC诊断中的应用受到了广泛关注。正常情况下，维生素K是肝脏合成凝血因子II、VII、IX和X所必需的。在缺乏维生素K或存在拮抗剂的情况下，依赖维生素K的羧化酶活性受到抑制，导致凝血因子N端谷氨酸残基羧基化改变，这种异常的凝血因子无法发挥其相应的凝血功能[8]。既往研究表明PIVKA-II是一种潜在的PLC诊断标志物[12, 13]。本研究结果显示，PLC患者血清PIVKA-II水平显著高于对照组和肝炎患者；
且PIVKA-II与患者异常的肝功能指标如ALT、AST、ALP、GGT和TIBL均存在显著正相关关系。此外，相关性分析结果显示PIVKA-II与AFP存在显著正相关。Logistic回归分析结果显示，PIVKA-II水平的升高是PLC的独立危险因素。虽然PIVKA-II对PLC的诊断效率优于AFP，但并不认为PIVKA-II可以完全替代AFP用于肝癌的早期筛查。与单独应用PIVKA-II诊断PLC相比，PIVKA-II与AFP联合检测时，ROC曲线下面积最大，二者联合检测可提高对PLC的诊断性能。即对于PLC的诊断，PIVKA-II可对AFP发挥重要的补充作用，PIVKA-II与AFP联合应用更可取。

综上所述，PLC患者血清PIVKA-II水平显著升高，血清PIVKA-II水平可能是独立且有利于PLC诊断的肿瘤标志物，PIVKA-II可作为AFP在PLC诊断中的补充。PIVKA-II和AFP两种血清标志物联合检测可大大提高对PLC的诊断效能。

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本文第一作者简介：

付 琳(1977-)，女，汉族，副主任技师，研究方向：免疫学检验、血栓与止血检验和生化检验

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