不同促排卵方案应用于波塞冬4型POR患者的IVF临床结局比较

李蓉,吴洋,曾玖芝

作者单位:610091 四川 成都,四川省妇幼保健院生殖中心

年龄是影响女性生育力及妊娠结局的重要因素,《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》将≥35岁定义为女性生育高龄的分界线[1],随着生育政策的开放,越来越多的高龄女性需要通过体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)助孕 。但是,高龄患者的卵巢储备功能也存在较大差异,需要更精细化的分层管理。波塞冬4型患者[年龄≥35岁、窦卵泡数量(antral follicle count,AFC)<5,抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)<1.2 ng/mL]属于“预期”的卵巢低反应(poor overian response,POR),周期取消率高、治疗成本高、临床妊娠率低、流产风险高,这部分患者的临床最优促排卵方案没有统一标准。本研究拟分析拮抗剂方案、微刺激方案、高孕酮促排卵方案在波塞冬4型患者中的临床结局,以寻求最适合的超促排卵方案。

1.1 研究对象

研究对象为2018年1月至2021年6月在四川省妇幼保健院生殖中心施行IVF/单精子卵胞浆内注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)的288例患者,将患者按不同促排卵方案分为3组:拮抗剂方案组122个周期、高孕酮方案组70个周期、微刺激方案组96个周期。纳入标准[2-3]:① 年龄≥35岁;② AFC<5枚或AMH<1.2 ng/mL;③ 体质量指数18.5～24.0 kg/m2;④ 采用拮抗剂方案、微刺激方案、高孕酮促排卵方案。排除标准:(符合以下任一):① 复发性流产病史;② 未控制好的内外科疾病;③ 子宫肌瘤直径>4 cm或子宫肌瘤压迫子宫内膜;④ 宫腔粘连;⑤ 子宫内膜异位症或子宫腺肌病;⑥ 多囊卵巢综合征;⑦ 既往2次及以上周期IVF失败史。

1.2 指标测定

1.2.1 血清激素水平的测定 自然月经周期第2～3天早晨空腹抽血测定基础状态下性激素六项:促卵泡生成素(follicle stimulation hormone,FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)、泌乳素(prolactin,PRL)、孕激素(progesterone,P)、睾酮(testosterone,T)、AMH,激素的测定采用全自动化学免疫发光法,FSH、E2和LH的批间变异系数及批内变异系数均小于5%。

1.2.2 窦卵泡的测量 采用PHIPHS-HD11XE阴道B超计数自然月经周期第2～3天直径2～10 mm的窦卵泡,经阴道探头频率为7.5～9 MHz,以双侧卵巢AFC相加总数为AFC。同一患者的AFC测量由两个生殖医生共同计数。

1.3 超促排卵方案

1.3.1 拮抗剂方案 月经周期第2～3天启动促性腺激素(gonadotropin,Gn)150～300 u,启动剂量结合患者年龄、BMI、AFC、AMH决定,根据卵泡生长情况及激素水平及时调整Gn用量,必要时加用人绝经期促性腺激素(HMG,珠海丽珠医药)75～150 u,Gn第5～6天加拮抗剂直至hCG日。

1.3.2 微刺激方案组 月经周期第2～3天口服氯米芬(clomiphene citrate,CC,西南药业)100 mg qd×5 d,之后减为50 mg qd,月经第4～5天起注射Gn 150～225 U/d,根据卵泡生长情况及E2水平调整用药直至hCG日。

1.3.3 高孕酮促排卵方案 月经周期第2～3天口服甲羟孕酮10 mg qd,同时注射Gn 150～300 U/d,启动剂量根据患者年龄、BMI、AFC、AMH决定,根据卵泡生长情况及雌二醇水平调整用药直至hCG日。

1.3.4 扳机标准 当至少2个卵泡直径达18 mm或3个卵泡直径达17 mm时给予人绒促性素250 ug(rHCG,默克雪兰诺)扳机。

1.4 取卵、移植及随访

扳机后36～37 h取卵,IVF或ICSI受精,采用Istanbul共识进行胚胎分级评分[4],拮抗剂方案取卵后72 h选择形态学评分最高的l～2枚胚胎进行移植。微刺激方案使用的氯米芬和高孕酮方案中使用的甲羟孕酮因影响子宫内膜容受性,取卵后采用全胚冷冻,拮抗剂方案也可能取卵后因内膜因素、孕酮升高、预防卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)等全胚冷冻。从取卵后第1日开始黄体支持,持续14 d,若血β-hCG阴性则停止用药,阳性则持续用药直到超声可见胎心后视情况减量。B超见孕囊、卵黄囊或胚芽诊断为临床妊娠,孕期随访至分娩。

1.5 冻融胚胎移植前内膜准备及黄体支持

若月经周期规律行自然周期方案准备内膜,排卵后第4～6天行胚胎解冻移植,若月经周期不规律行人工周期方案准备内膜,月经第2天给予补佳乐6 mg/d,当子宫内膜≥8 mm时,肌肉注射黄体酮转化内膜4～6 d进行胚胎解冻移植,移植后持续黄体支持至验孕。

1.6 观察指标

本研究的观察终点仅为移植1次(新鲜移植/解冻移植)的临床妊娠率,不包括多次取卵周期或多次解冻移植,比较各组患者年龄、不孕年限、BMI、AFC、bFSH、Gn天数、Gn总量、扳机日E2水平、获卵数、MII卵数、正常受精率、第3天可利用胚胎数、临床妊娠率、早期流产率等。取消周期包括POR、卵泡早排、未获卵、未受精或受精异常、异常卵裂、无可利用胚胎等情况,不包括因全胚冷冻未行移植的情况。

各项指标计算方法:着床率=孕囊数/移植胚胎数×100%;临床妊娠率=妊娠周期数/移植周期数×100%;早期流产率=早期流产周期数/临床妊娠周期总数×100%,异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%;活产率=活产周期数/移植周期数×100%。

1.7 统计学方法

2.1 3组患者的一般资料比较

3组患者年龄、不孕年限、体质量指数、AFC、AMH、基础FSH比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表1。

表1 3组患者一般资料比较

2.2 3组患者促排卵情况比较

3组之间Gn总量差异均有统计学意义,拮抗剂组Gn用量最大、微刺激方案组Gn量最小(P<0.05);拮抗剂方案组的Gn天数比高孕酮组及微刺激方案组长(P<0.05),高孕酮组和微刺激组之间差异无统计学意义;hCG日E2水平高孕酮组低于拮抗剂组和微刺激组(P<0.05),但拮抗剂组和微刺激组之间差异无统计学意义;拮抗剂组的获卵数高于高孕酮组和微刺激组(P<0.05),高孕酮组和微刺激组之间差异无统计学意义(P>0.05)。详见下页表2。

表2 3组患者促排卵情况比较

2.3 3组患者胚胎情况及妊娠结局比较

拮抗剂方案组的正常受精数、正常卵裂数、第3天可利用胚胎数、优质胚胎数均较高孕酮组及微刺激组高(P<0.05),高孕酮组和微刺激组之间差异无统计学意义(P>0.05)。拮抗剂方案组的可利用囊胚数较微刺激组多(P<0.05),3组的优质囊胚数差异无统计学意义(P>0.05)。详见下页表3。

表3 3组患者胚胎情况及妊娠结局比较

3组的周期取消率、着床率、临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率、多胎妊娠率、活产率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。详见下页表4。

表4 3组临床结局比较(%)

女性生育力在35岁后急剧减弱,表现为卵泡丢失速度明显加快和卵巢储备功能迅速降低,同时卵母细胞老化、卵子和胚胎出现染色体异常的风险明显增加[5]。

35岁以后胚胎的非整倍体率明显升高,近绝经期胚胎的非整倍体率可以从基线的30%升高到90%,43岁以上囊胚染色体的正常概率低于5%[6]。高龄低卵巢储备患者的助孕一直是临床最棘手的问题,2011年博洛尼亚标准无法很好地解决人群异质性的问题[7],2016年的POSEIDON低预后分型对POR患者进行了更细化的分层,根据其分型,波塞冬4型患者系35岁及以上的卵巢储备功能减低者,约占55%[8],是预期的POR。氧化应激和线粒体功能障碍可能是卵巢低反应的主要原因,但确切的病理机制尚未完全阐明[9],也无特异有效的治疗方法,且随着年龄增长,卵巢储备功能将进一步下降[8],如何选择助孕策略、优化促排卵方案对波塞冬4型的临床管理具有重要意义。

因长方案降调节可能过度抑制垂体功能、降低卵巢反应性、导致Gn时间延长、Gn用量增大,故在波塞冬4型患者中拮抗剂方案、高孕酮促排卵方案和微刺激方案的应用更为普遍。微刺激方案不进行降调节,通过降低促性腺激素用量、强化卵泡发育过程中的优质卵泡的选择以提高获卵质量,周期中Gn用药量少、价格低、耗时短[10]。高孕酮促排卵方案通过外源性口服孕激素抑制LH分泌与峰值的发生、防止卵泡早排,不使用拮抗剂或长效降调,减少费用及注射药物的次数[11],但微刺激方案和高孕酮促排卵方案均因内膜薄或与胚胎发育不同步不能进行新鲜周期移植。拮抗剂方案通过增加Gn的剂量提高卵巢的反应性,拮抗剂使用的时机为卵泡发育的晚期,并不会对卵泡募集早期的内源性Gn造成影响,用药灵活,可以新鲜周期移植,目前尚未查见在波塞冬4型患者中三种方案的比较。

本研究拮抗剂方案组Gn用量最大,微刺激组用量最小,拮抗剂组的Gn天数最长,hCG日E2水平高孕酮组最低。Baart EB等[12]认为大剂量的Gn可能导致胚胎有丝分裂错误,微刺激方案使用Gn量少、时间短,更接近生理的状态,故微刺激方案组胚胎的整倍体率高于常规方案组。但一篇纳入2 230个行胚胎植入前非整倍体检测和930个冷冻周期的回顾性研究发现,除了年龄,卵巢刺激的剂量、时间、扳机日的雌激素水平均不影响胚胎的非整倍体率和活产率[13]。

本研究拮抗剂组的获卵数比高孕酮组和微刺激组高,高孕酮组和微刺激组之间差异无统计学意义。获卵数是评估一次促排卵效能的关键指标,我国的专家共识指出,获卵数是高龄女性促排卵效能的关键指标,有足够的获卵数才能得到更多的可移植胚胎、获得更多可移植机会,进而增加妊娠的机会[14]。随着Gn剂量的增加,胚胎非整倍体率虽然可能有轻度增高,但接受大剂量Gn的女性可获得更多的卵子和胚胎,这种非整倍体率的轻度增高被更多可利用的整倍体胚胎抵消掉。本研究拮抗剂组因为有了更多的获卵数,其正常受精数、正常卵裂数、第3天可利用胚胎数、优质胚胎数均较高孕酮组及微刺激组高,高孕酮组和微刺激组之间差异无统计学意义。Liu Y[15]等研究表明,在卵巢储备功能较差的人群中,与微刺激方案比较,拮抗剂方案可获得较理想的临床结局。2019年一篇关于不同促排卵方案对卵巢低反应者行IVF-ET临床效果的Meta分析也指出,常规促排卵方案与微刺激方案比较,周期临床妊娠率、流产率、受精率等方面差异无统计学意义,无证据表明微刺激方案在高龄卵巢低反应女性中可以改善临床结局[16]。2020年一项针对波塞冬分组POR患者的研究也得出相似的结论,对于波塞冬4型患者,拮抗剂方案是一个更好的推荐[17]。

如何从高龄患者有限的卵泡池中尽可能多地获取优质卵子、形成优质胚胎、提高临床妊娠率和活产率,同时花费尽量少的时间和降低经济成本是我们的治疗目标。微刺激方案虽然前期Gn用量少、费用低,但因CC产生抗雌激素作用影响内膜厚度,一般采用全胚冷冻[18],高孕酮促排卵方案因内膜与胚胎不同步也需要全胚冷冻,两个方案均增加了胚胎冷冻复苏的费用,冷冻解冻剂对胚胎印记基因的影响未知;且后期因胚胎解冻移植、患者往返医院的额外开支等可能会抵消前期促排卵药物节省的费用。本研究拮抗剂方案能获得最多的卵子、可利用胚胎、优质胚胎和可利用囊胚,三组方案虽然着床率、临床妊娠率、活产率、早期流产率、异位妊娠率和多胎妊娠率差异无统计学意义,但拮抗剂组理论上可以获得更多的移植机会,增加患者的累积妊娠率。

综上,对于波塞冬4型患者,拮抗剂方案可能是首次超促排卵方案的首选。但本研究为回顾性研究,样本量有限,且仅比较了单次移植周期的临床结局,未比较累积妊娠率,因此在今后的研究中将进一步扩大样本量,采用前瞻随机对照研究进行深入验证。

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