高同型半胱氨酸血症对尿毒症患者心脏结构和功能的影响

王 倩，陈水静，李建文，张承花，漆雨晨，刘星池

（湖南师范大学附属湘东医院 心血管内科，醴陵 412200）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人体内三种含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循环和半胱氨酸代谢的重要中间产物。各种原因导致的空腹血浆总Hcy（total Hcy，tHcy）浓度病理性升高称为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHC），其可反映机体甲基化状态和转硫化的异常状态。高同型半胱氨酸血症与多种心脑血管疾病的发生发展密切相关，如冠心病、高血压、糖尿病等。其通过氧化损伤、DNA 甲基化和含硫化合物代谢异常等多种机制影响细胞的功能、蛋白质的合成与调控进而导致组织和器官的病理变化。但慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）5 期的尿毒症患者同型半胱氨酸水平是否是其心脑血管病高发生率的危险因素以及其相关作用机制目前尚有争议，并且尿毒症患者高同型半胱氨酸血症与心脏结构和功能的关系目前并不十分清楚。本研究通过观察96 例尿毒症患者血浆总同型半胱氨酸（tHcy）水平与心脏结构和功能的变化，以期探讨尿毒症患者血浆同型半胱氨酸水平对心脏结构和功能的影响。

1.1 一般资料 选取符合入选标准的2017 年1 月1 日～2020 年6 月30 日首次入住湖南师范大学附属湘东医院肾内科的从未接受过血液透析治疗的尿毒症患者96例作为研究对象，平均年龄57.01 ±6.65（28～76）岁，其中男性52 例，女性44 例，原发病为慢性肾小球肾炎51例，糖尿病肾病12 例，高血压性肾损害19 例，梗阻性肾病4 例，成人型多囊肾6 例，狼疮性肾炎2 例，慢性间质性肾炎2 例。

1.2 入选标准 ①从未接受血液透析治疗的CKD5 期的尿毒症患者，血清肌酐≥707μmol/L，肾小球滤过率（GFR）＜15mL/min；
②所有研究对象入院后均接受超声心动图、抽血实验室检查。

1.3 排除标准 ①研究对象在进入研究前2 周内服用过任何维生素类药物；
②尿毒症合并急性感染、恶性肿瘤、严重肝脏疾病、急性脑出血、急性脑梗死、酮症酸中毒者；
③尿毒症脑病昏迷患者；
④已经接受肾移植患者。

1.4 观察指标

1.4.1 血浆tHcy 检测 所有患者均于入院次日晨空腹采肘静脉血5mL，置于2%EDTA-Na2 抗凝管内混匀，置于冰上，30min 内4℃低温离心（5 000 r/ min，10 min）分离血浆，放入-70℃低温冰箱中保存备检。采用荧光偏振免疫分析法进行检测，检测试剂及荧光偏振免疫自动分析仪均为美国Abbott 公司产品。判别标准：血浆tHcy> 15μmol/L 为高同型半胱氨酸血症。

1.4.2 NT-proBNP 检测 所有患者均于入院次日晨空腹采肘静脉血5mL，置于2%EDTA-Na2 抗凝管内混匀，置于冰上，30min 内4℃低温离心（5 000 r/ min，10 min）分离血浆，放入-70℃低温冰箱中保存备检。中心实验室检测，采用酶联免疫吸附法，采用奥地利Biomedica 公司生产的ELISA 试剂盒系奥地利产品，主要仪器为美国BIO-Tek，ELx 800 型全自动酶标仪，严格按说明书操作，批内CV <5 %，批间CV < 9 %，每次测定的标准曲线，NT-proBNP 浓度与吸光度的相关系数（r）一直在0.995～1.000 范围内，检测方法的各项质量指标及质控参数均在允许范围内。

1.4.3 生化检测 所有患者均于入院次日晨空腹静脉采血测定血清肌酐（Cr）、空腹血糖（BS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-c）、低密度脂蛋白（LDL-c）、肝功能及血红蛋白等。

1.4.4 心脏彩超检查 所有入选患者均于入院后应用飞利浦IE Elite 心血管四维彩超测定左心室后壁厚度（LVPWT）、 室间隔厚度（IVST）、 左心室舒张末期内径（LVEDD），并计算左心室重量（LVM）及左心室重量指数（LVMI），测定左室射血分数（LVEF），二尖瓣E 峰、二尖瓣A 峰，E/A 比值。连续测定3 个心动周期，取平均值，根据Devereux 校正公式计算LVM（g）=0.8×10.4×［（LVEDD+IVST+LVPWT）3-LVEDD3］+0.6，进一步计算LVMI（g/m2）= LVM/BSA（体表面积）。BSA（m2）= 身高（cm）×0.0061+体重（kg）×0.0128-0.1529。固定一名专职超声医师进行测定。

1.5 统计学处理 所有数据应用SPSS 23 统计软件完成，计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验，计数资料表示为（n，%），采用卡方检验，偏态分布的采用秩和检验，应用Pearson 相关分析评价tHcy 与心脏各指标的关系。以P<0.05 视为差异具有统计学意义。

2.1 两组患者一般资料比较 本研究共纳入符合入选标准的尿毒症患者96 例，根据血浆tHcy 水平分为高同型半胱氨酸组和正常同型半胱氨酸组，其中高同型半胱氨酸组共61 例，血浆tHcy 水平为29.08±11.02μmol/L，高同型半胱氨酸血症发生率为63.54%。正常同型半胱氨酸组共35 例，占36.46%，血浆tHcy 水平为10.10±3.70μmol/L。两组在年龄、性别、病程、体重指数、吸烟史、收缩压、舒张压、血红蛋白水平、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、血清肌酐等均无统计学差异（P>0.05）。但高同型半胱氨酸组NT-proBNP 水平显著高于正常同型半胱氨酸组，差异具有统计学意义（P<0 .05），（见表1）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者心脏结构和功能比较 高同型半胱氨酸组LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 均明显高于正常同型半胱氨酸组，两组有统计学差异（P<0.05）。高同型半胱氨酸组LVEF 及E/A 比值均明显低于正常同型半胱氨酸组，两组有统计学差异（P<0.05），（见表2）。

表2 两组患者心脏结构和功能比较

2.3 心脏结构各指标与血浆tHcy 水平的相关性分析 应用Pearson 相关分析显示血浆tHcy 水平与LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相关（相关系数r 分别为0.283、0.470、0.506 、0.682、0.644，P 均<0.05），而LVEF 及E/A 比值与血浆tHcy 水平呈负相关（相关系数r 分别为-0.442、-0.358，P<0.05）。见表3。

表3 心脏结构各指标与血浆tHcy水平的相关性分析

Hcy 是蛋氨酸去甲基后形成的一种含硫氨基酸，当人体各项功能正常时其可被有效分解和代谢，以较低的浓度存在体内。其主要经肾脏代谢，尿毒症患者对血浆同型半胱氨酸摄取和代谢能力显著降低。慢性肾功能衰竭患者血浆tHcy 水平是肾功能正常者的2-3倍，主要原因为血浆tHcy 水平与肾小球滤过率呈负相关［1］。据相关文献报道，尿毒症患者普遍存在高同型半胱氨酸血症［2］。本研究结果显示：尿毒症患者高同型半胱氨酸血症发生率为63.54%，进一步证实上述观点。

高同型半胱氨酸血症是引起血管损伤，动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的独立危险因素，直接影响心血管的结构和功能［3-4］，而尿毒症患者tHcy 水平普遍升高，因此高同型半胱氨酸血症与这类患者的心血管疾病之间的关系引起人们的关注。Moustapha 等［5］研究发现血浆tHcy 水平升高与终末期肾病（ESRD）患者心脑血管病变发病率升高有关，血浆tHcy 浓度每增加1μmol/L，心血管疾病（CVD）相对危险性增加1%。候凡凡院士等［6］发现叶酸治疗能降低同型半胱氨酸水平，延缓慢性肾脏疾病的进展。

目前已明确心肌重塑是心衰发生发展的决定性机制［7］，神经内分泌激活对心肌重塑起关键作用［8］。心肌重塑临床表现为心肌肥厚、心室容量增加和心室形状的改变［9］。本研究结果显示尿毒症患者血浆tHcy 水平与LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相关（相关系数r 为0.283、0.470、0.506、0.682、0.644，P<0.05），而LVEF 及E/A 比值与血浆tHcy 水平呈负相关（相关系数r 为-0.442、-0.358，P<0.05），高同型半胱氨酸组NT-proBNP 水平显著高于正常tHcy 组，说明尿毒症患者血浆tHcy 水平对心脏结构和功能有直接影响，这与Blacker 等［10］的研究结果一致。有研究证明同型半胱氨酸对体外培养的大鼠心肌细胞有直接促增殖作用［11］，其机制尚不明了，可能与同型半胱氨酸直接或间接促进平滑肌和（或）心肌增生有关。Dalton 等［12］的研究提示同型半胱氨酸通过细胞膜上的特殊受体转运体激活神经嵴源性的DG 和PKC 促进原癌基因Fos 和c-myb 的表达进而刺激平滑肌细胞的增殖。国内田清平等［13］也报告同型半胱氨酸可通过丝裂素活化蛋白激酸途径刺激血管平滑肌细胞的增殖。大量研究表明［14-15］，血浆同型半胱氨酸浓度与心脑血管疾病的发生发展密切相关，一定程度上，血浆tHcy 水平可反映LVM 及左室结构和功能的变化，对左室结构和功能的评估具有重要作用。

综上所述，本研究结果显示尿毒症患者血浆tHcy水平与LVPWT、IVST、LVEDD、LVM、LVMI 呈正相关，而LVEF 及E/A 比值与血浆tHcy 水平呈负相关，高tHcy 组NT-proBNP 水平显著高于正常tHcy 组，提示血浆总同型半胱氨酸水平升高是影响尿毒症患者心脏结构和功能的一个重要危险因素。但血浆tHcy 水平升高致心脏结构和功能改变的机制尚不十分明确，有待于进一步研究。

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