益气活血通便颗粒成型工艺研究

权起元，陈飞，王本欢，杨晓玲，杨秀娟，王智勇，李硕，2，3*（. 甘肃中医药大学，兰州730000；
2. 甘肃省高校中（藏）药化学与质量研究省级重点实验室，兰州 730000；
3. 甘肃省中药质量与标准研究重点实验室培育基地，兰州 730000；
. 甘肃省中药现代制药工程研究院有限公司，兰州 730000）

便秘是临床上常见的胃肠道功能紊乱性疾病，我国成人慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）占整个便秘患者的15%～42%[1-5]。仝小林院士基于“态靶同调”辨理念[6-9]，认为STC的主要病因病机是气血津液亏虚、肠燥失运，结合临床实践总结出由黄芪、当归、肉苁蓉、火麻仁组成的益气活血通便方，针对年老体弱、产后、久病引起的气血亏虚，肠道濡润失司的STC人群，有明显的补气养血、润肠通便作用，临床治疗效果显著。

益气活血通便组方临床剂型为汤剂，存在服用口感差，服用量大，难以保存、运输等问题。为了更好地服务于患者，本课题组运用传统煎药方法，结合现代中药颗粒剂制备技术对该组方进行颗粒剂制备，以期获得一种服用、携带方便的中药颗粒。本试验以辅料配比、干燥温度、乙醇体积分数、乙醇用量、辅料与浸膏用量比例进行单因素考察，在单因素试验的基础上，选择乙醇体积分数、辅料配比（糊精∶可溶性淀粉）、辅料与浸膏用量比例为考察对象，以吸湿率、成型率、溶化时间、休止角作为考察指标，结合星点设计-响应面法和CRITIC法，研究益气活血通便颗粒的最佳成型工艺，为其临床应用及制剂生产提供技术支撑。

1.1 仪器

EX224ZH型电子分析天平、EX2202ZE电子天平（奥豪斯仪器常州有限公司）；
DHG-9123A型电热恒温鼓风干燥箱（上海齐欣科学仪器有限公司）；
HH-4型数显恒温水浴锅（江苏金坛市环宇科学仪器厂）；
16目尼龙筛（孔径1.25 mm）、1号及5号药典标准筛（上海宝蓝试验仪器制造有限公司）。

1.2 试药

黄芪（批号：20220402）、当归（批号：20220203）、肉苁蓉（批号：21080601）、火麻仁（批号：22032802）饮片由甘肃中医药大学附属医院提供，经甘肃中医药大学王明伟副教授鉴定分别来源于豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao的根、伞形科植物当归Angelica sinensis（Oliv.）Diels的干燥根、列当科植物肉苁蓉Cistanche deserticolaY.C.Ma的干燥带鳞叶的肉质茎、桑科植物大麻Cannabis sativaL.的干燥成熟果实。

糊精（批号：20191101B，曲阜市药用辅料有限公司）；
可溶性淀粉（批号：20201115）、无水乙醇（批号：20210301）、硫酸铵（批号：20180623）（天津市大茂化学试剂厂）；
益气活血通便处方浸膏（自制）。

2.1 益气活血通便处方稠浸膏的制备

依据处方配伍，分别精密称取黄芪15 g、当归15 g、肉苁蓉18 g、火麻仁30 g，加适量蒸馏水浸泡后，热回流装置密闭提取，将提取液趁热用纱布滤过，即得煎煮液。合并煎煮液，65℃减压浓缩至相对密度在1.21左右的浸膏，即得。

2.2 颗粒的制备工艺

采用湿法制粒的方法，精密称取益气活血通便处方浸膏和辅料，辅料按“等量递增法”充分混匀，再逐次适量加入浸膏，并加入适量乙醇，制软材，过16目筛制粒，60℃常压干燥1 h，整粒，即得。

2.3 成型率的测定

采用双筛分法测定[10]。取所制的益气活血通便颗粒，质量记为M，依次通过一号和五号筛，收集通过一号筛但未通过五号筛的颗粒，质量记为M1，按照公式（1）计算成型率。

2.4 吸湿性的测定

参照《中国药典》2020年版（四部）通则（9103）“药物引湿性试验指导原则”[10]，取恒重干燥后的称量瓶（外径为50 mm，高为15 mm），于试验前24 h置于（25±1）℃的恒温干燥器内，底部放置硫酸铵饱和溶液，称重记为M1。取益气活血通便颗适量，平铺于称量瓶底部，颗粒厚度约1 mm，称重记为M2。打开瓶塞，将称量瓶置于上述恒温恒湿条件下24 h。盖好瓶塞，称重记为M3。按照公式（2）计算吸湿率。

2.5 流动性的测定

采用固定漏斗法测定[11]。将漏斗固定于水平放置的白纸上方，使漏斗下口与白纸的距离为H，将益气活血通便颗粒缓慢地沿漏斗壁倒入，直至漏斗下方形成的圆锥体接触到漏斗下口时停止，测量圆锥体底部的直径R。则tanα＝2H/R，α即为休止角。重复测定3次，求平均值。

2.6 溶化性的测定

参照《中国药典》2020年版（四部）颗粒剂（0104）中可溶颗粒溶化性检查[10]。称取益气活血通便颗粒约10 g，加入80℃热水200 mL，搅拌，直至颗粒全部溶化，记录溶化时间。

2.7 CRITIC法确定各指标权重系数

对各指标试验数据进行线性插值处理，对于越大越好的指标（如成型率）采用公式[12]：标准化数据（%）＝（实测值-最小值）/（最大值-最小值）×100%。

对于越小越好的指标（如吸湿率、溶化时间、休止角）采用公式：标准化数据（%）＝（最大值-实测值）/（最大值-最小值）×100%。

数据标准化处理后，将数据转换为SPSS数据格式，通过数据分析平台SPSSAU输入数据，选择功能栏“综合评价”，选用方法“CRITIC权重”，即可获得各项考察指标的权重系数。

2.8 综合评分的计算

根据“2.7”项下获得的标准化数据和权重系数，综合评分等于对应的指标权重系数乘以各考察指标标准化数据，总和相加即得[13]。

2.9 单因素试验

2.9.1 辅料配比对益气活血通便颗粒影响 称取约10 g益气活血通便处方浸膏，选择辅料为糊精与可溶性淀粉，比例为1∶1、3∶1、5∶1、7∶1、9∶1进行考察，设定辅料与浸膏比例为2.5∶1，乙醇体积分数为60%，乙醇用量为浸膏与辅料的比重为10%，干燥温度为60℃，干燥时间为1 h。分别以吸湿率、成型率、休止角、溶化时间作为评价指标，计算综合评分作为最终评价指标。将数据标准化处理后，得到成型率、休止角、吸湿率、溶化时间的权重分别为20.83%、24.07%、32.63%、22.47%。当糊精与可溶性淀粉比例为5∶1时，所制颗粒成型率为93.24%，休止角为41.98 °，吸湿率为14.58%，溶化时间为24 s，综合评分为58.87（见表1）。因此选择糊精与可溶性淀粉的比例为5∶1。

表1 辅料配比对益气活血通便颗粒影响Tab 1 Effect of excipients ratio on Yiqi Huoxue Tongbian granules

2.9.2 辅料与浸膏用量比例对益气活血通便颗粒影响 称取约10 g益气活血通便处方浸膏，选择辅料与浸膏比例为2∶1、2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1，糊精与可溶性淀粉比例为5∶1，其他条件不变。以所制颗粒的吸湿率、成型率、溶化时间、休止角作为评价指标。将数据标准化处理后，得到成型率、休止角、吸湿率、溶化时间的权重为39.61%、20.57%、23.78%、16.04%。当浸膏与辅料比例为1∶3时，所制颗粒成型率为94.45%，休止角为41.02°，吸湿率为13.25%，溶化时间为22 s，综合评分为71.85（见表2）。故选取浸膏与辅料比1∶3为最佳比例。

表2 辅料与浸膏用量比例对益气活血通便颗粒影响Tab 2 Effect of the ratio of extract to excipients on Yiqi Huoxue Tongbian granules

2.9.3 乙醇体积分数对益气活血通便颗粒影响由于药材浸膏含糖类成分较多，黏性较大，用水作为润湿剂制粒成型率低、质硬，故不选用水作为润湿剂，在查阅文献的基础上，确定以乙醇作为润湿剂。称取约10 g益气活血通便处方浸膏，辅料与浸膏比例为3∶1，糊精与可溶性淀粉比例为5∶1，选用体积分数10%、30%、50%、70%、90%的乙醇作为润湿剂，其余条件不变。以颗粒的吸湿率、成型率、溶化时间作为考察指标，计算综合评分作为最终评价指标。将数据标准化处理后，得到成型率、吸湿率、溶化时间的权重为25.58%、38.11%、36.31%。当乙醇体积分数为50%时，所制颗粒成型率为93.71%，吸湿率为14.04%，溶化时间为45 s，综合评分为58.14（见表3）。因此制备益气活血通便颗粒的润湿剂最佳体积分数为50%。

表3 乙醇体积分数对益气活血通便颗粒影响Tab 3 Effect of ethanol volume fraction on Yiqi Huoxue Tongbian granules

2.9.4 乙醇用量对益气活血通便颗粒影响 称取约10 g益气活血通便处方稠浸膏，辅料与浸膏比例为3∶1，糊精与可溶性淀粉比例为5∶1，乙醇体积分数为50%，加入占浸膏与辅料比重5%、10%、15%、20%、25%的乙醇，其他条件不变。以所制颗粒的吸湿率、成型率、溶化时间进行测定作为评价指标，计算综合评分作为最终评价指标。将数据标准化处理后，得到成型率、吸湿率、溶化时间的权重为50.68%、24.37%、24.96%。当乙醇用量为浸膏与辅料比重的15%时，所制颗粒成型率为94.83%，吸湿率为12.35%，溶化时间为51 s，综合评分为54.63（见表4）。选取用量为浸膏与辅料比重的15%的乙醇作为最佳润湿剂用量。

表4 乙醇用量对益气活血通便颗粒影响Tab 4 Effect of ethanol consumption on Yiqi Huoxue Tongbian granules

2.9.5 干燥温度对益气活血通便颗粒影响 称取约10 g益气活血通便处方稠浸膏，辅料与浸膏比例为3∶1，辅料配比糊精与可溶性淀粉比例为5∶1，乙醇体积分数为50%，乙醇用量为浸膏与辅料比重的15%，干燥温度分别为60、80、100、120、140℃，干燥时间为1 h。以所制得颗粒的吸湿率、成型率、溶化时间进行测定作为评价指标，计算综合评分作为最终评价指标。将数据标准化处理后，得到成型率、吸湿率、溶化时间的权重为38.53%、35.29%、26.18%。当干燥温度为60℃时，所制颗粒成型率为93.07%，吸湿率为12.96%，溶化时间为70 s，综合评分为66.09（见表5）。所以选取60℃作为益气活血通便颗粒成型工艺的最佳干燥温度。

表5 干燥温度对益气活血通便颗粒影响Tab 5 Effect of drying temperature survey on Yiqi Huoxue Tongbian granules

2.10 星点设计-响应面法优选益气活血通便颗粒的成型工艺

在单因素试验的基础上，选择乙醇体积分数、辅料配比（糊精∶可溶性淀粉）、辅料与浸膏用量比例作为影响益气活血通便颗粒质量的主要因素，以吸湿率、成型率、溶化时间、休止角作为考察指标，运用CRITIC法确定各指标权重系数，计算综合评分作为最终评价指标。运用Design Expert 8.0.6软件进行三因素五水平的星点设计，因素水平见表6，试验设计及各指标测量结果见表7。按照“2.7”项下计算方法对考察指标吸湿率、成型率、溶化时间、休止角的数据进行线性插值处理，获得各考察指标的标准化数据。通过SPSSAU数据分析平台运用CRITIC法处理获得各指标权重系数，结果得到成型率、休止角、吸湿率、溶化时间的权重为19.80%、26.54%、33.10%、20.55%。最后通过“2.8”项下方法计算综合评分。

表6 因素水平Tab 6 Factor and level

表7 星点设计及各指标检测结果Tab 7 Design of star points and test results of various indicators

2.10.1 模型拟合 运用Design-Expert 8.0.6软件进行多元线性回归，得到回归方程：综合评分＝76.94+3.29A+3.56B+2.47C-0.79AB-0.61AC-5.64BC-11.47A2-7.18B2-8.04C2。通过方差分析（见表8）显示，失拟项P＞0.05，说明方程拟合度较好[14]，无失拟因素存在，所选的二次回归模型适当；
同时，回归方程的显著性检验P＜0.0001，表明模型预测情况良好，与实际情况十分吻合[15]。A、B、C三因素对综合评分的影响程度依次为 B＞A＞C[16]。表明辅料与浸膏用量比例、辅料配比和乙醇体积分数均能显著影响益气活血通便颗粒的成型工艺，并且辅料配比、辅料与浸膏用量比例影响较大。

表8 响应面二次模型方差分析Tab 8 ANOVA of the secondary model of the effect surface

2.10.2 响应面分析 运用Design-Expert 8.0.6软件，绘制综合评分与辅料与浸膏用量比例、辅料配比（糊精∶可溶性淀粉）、乙醇体积分相交互的三维效应面曲线图（见图1～3），由图可知各因素对益气活血通便颗粒的成型的影响都比较明显，辅料配比（糊精∶可溶性淀粉）与乙醇体积分数的重合面积最小，其交互作用最为显著。通过叠加各个效应面的较优区域，筛选较优取值范围[17]。得到益气活血通便颗粒成型工艺的最佳条件为：乙醇体积分数为50.74%；
辅料配比（糊精∶可溶性淀粉）为5.21∶1；
辅料与浸膏用量比例为3.07∶1，预测综合评分为77.56。

图1 辅料与浸膏用量比例和辅料配比对综合评分影响的交互作用Fig 1 Interaction between the proportion of excipients and extract dosage and the ratio of excipients on the comprehensive score

2.10.3 最佳成型工艺验证试验 由于考虑到实际生产过程的合理性和操作的可行性，确定益气活血通便颗粒的最佳成型工艺为：乙醇体积分数为50%；
辅料配比（糊精∶可溶性淀粉）为5∶1；
辅料与浸膏用量比例为3∶1。为验证模型可靠性，按上述最佳成型工艺进行验证试验，共进行3组平行试验，结果见表9。结果显示，3组平行试验的平均综合评分为76.28，与模型预测的综合评分77.56相比，相对误差1.65%，表明模型预测性良好，可靠稳定。

表9 验证试验结果Tab 9 Verification tests

图2 辅料与浸膏用量比例和乙醇体积分数对综合评分影响的交互作用Fig 2 Interaction of excipients with extract dosage ratio and ethanol volume fraction on the effect of comprehensive score

本研究中运用传统煎药方法进行益气活血通便组方合煎，制得浸膏，结合现代中药颗粒剂制备方法，采用湿法制粒制备颗粒，研究稳定可行的益气活血通便颗粒最佳成型工艺。

图3 辅料配比和乙醇体积分数对综合评分影响的交互作用Fig 3 Interaction of excipient ratio and ethanol volume fraction on the effect of comprehensive score

由于组方中含黄芪、当归两味中药，制备过程中发现水煎液中含多糖类成分较多，浓缩制备浸膏甜度适宜，无需再添加矫味剂，所制得的颗粒口感适宜，气味易于接受。益气活血通便组方浸膏黏性较强，故用乙醇作润湿剂。糊精和淀粉价格低廉，是常用的辅料。可溶性淀粉与浸膏混合，黏连情况较严重，无法达到制粒要求；
而糊精具有稳定性好、溶解性好、黏性低、吸湿性低等优点，故将两种辅料混合使用。

星点设计-效应面法在中药制剂工艺优化过程中运用广泛，客观赋值的CRITIC权重法适用于计算成型工艺中的吸湿率、成型率、溶化时间、休止角的权重赋值，可作为益气活血通便颗粒的评价标准。本研究通过星点设计-响应面法结合CRITIC权重法，优选益气活血通便颗粒的最佳成型工艺，结果所建模型预测准确，并且重复性较好，所制颗粒质量稳定，可用于益气活血通便颗粒的生产。

猜你喜欢糊精浸膏辅料热销面料及辅料纺织服装流行趋势展望(2020年1期)2020-02-01青橄榄浸膏的提取及其抗氧化活性研究天然产物研究与开发(2019年1期)2019-03-01朋克养生：可乐加“泻药”科学之谜(2018年3期)2018-04-09糊精丁二酸酯对水泥水化历程影响的研究新型建筑材料(2018年2期)2018-03-09乙醇溶液逐步溶解分级直链糊精食品工业科技(2017年18期)2017-10-16中药浸膏粉吸湿性的评价方法中成药(2017年5期)2017-06-13流行辅料纺织服装流行趋势展望(2016年6期)2016-05-04热销面料及辅料纺织服装流行趋势展望(2016年4期)2016-05-04流行辅料纺织服装流行趋势展望(2016年1期)2016-05-04反相高效液相色谱法测定暖宫孕子丸浸膏中黄芩苷含量中国药业(2014年21期)2014-05-26

推荐访问:通便 活血 颗粒