蒙药明目十一味丸联合康柏西普治疗湿性年龄相关性黄斑变性

苏日古嘎,冉琳琳,晓 琴

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)是55岁以上老年人中心性盲及失明的重要原因,是眼科常见的难治性、退行性疾病,已成为老年人第三大致盲性眼病[1],2020年全球ARMD患者的数量达到近2亿人[2],到2040年将达到近3亿人。预计到2050年将升至7.64%[3],目前临床上将晚期ARMD分为干性ARMD和湿性ARMD(wet age-related macular degeneration,wARMD),其中wARMD约占ARMD患者的10%-15%,但其对视力的危害远大于干性[4]。

血管内皮生长因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)作为促血管内皮生长因子,可促进血管内皮细胞增生,同时促进血管渗漏,在发病过程中对血-视网膜屏障破坏发挥重要作用[5]。抗VEGF是目前治疗wARMD的一线治疗方法,对于治疗wARMD患者疗效确切[6-9],但同时也带来了挑战和难题,如价格昂贵、需要反复注射、治疗过程中黄斑区萎缩进展[10]、眼底纤维瘢痕生成[11]等,此外研究发现,20 566例患者在抗VEGF药物治疗中有27例患者术后发生眼内炎,总发生率为0.13%[12]。基于其高发性、多样性以及难治性的特点,中(蒙)医以及中(蒙)西医结合的优势日益彰显,已成为临床优选的治疗方案,并得到广泛认同和应用。

蒙医药对ARMD具有相应的辨证论治方法,且具有良好的效果,对延缓疾病的发展及视力下降进程起到重要作用。研究表明,明目十一味丸能够保护微小血管,改善组织缺氧,对抗氧化应激[13],故在视网膜脉络膜血管性眼病中也有广泛的应用[14]。目前民族医药结合西医临床治疗wARMD是研究热点,本次研究通过蒙药明目十一味丸联合康柏西普治疗wARMD,观察其黄斑区的结构及功能,为临床提供新思路。

1.1对象前瞻性研究。纳入2020-11/2021-12内蒙古民族大学附属医院眼科收治的wARMD患者72例72眼。随机分成两组:对照组36眼每月行玻璃体腔注射康柏西普0.05 mL,连续3 mo;联合治疗组36眼在对照组基础上给予口服明目十一味丸。诊断标准:(1)西医诊断标准:参考2022年发布的《年龄相关性黄斑变性诊断与治疗规范:2022年英国皇家眼科医学会指南解读》[15]中的相关诊断标准。(2)蒙医诊断:参考《蒙医眼科学》[16]中辩证为“血、希拉”性黄斑变性诊断标准。纳入标准:(1)符合的wARMD患者且均经裂隙灯显微镜、眼部B超、FFA、OCT和超声生物显微镜等检查诊断明确;(2)屈光介质清,对眼底检查没有影响;(3)未进行过眼部激光或玻璃体注药等治疗。排除标准:(1)有心脑血管疾病的患者,肝、肾功能不全患者及伴有其他重症患者;(2)糖尿病视网膜病变引起的黄斑水肿,病理性近视引起的脉络膜新生血管,视网膜血管瘤样改变等;(3)患息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)患者;(4)高血压患者血压不稳定:收缩压≥160 mmHg和舒张压≥100 mmHg,未系统临床用药患者,糖尿病患者血糖不稳定;(5)角膜病、青光眼、玻璃体积血等影响屈光介质的疾病。本研究经我院伦理委员会审批,术前向患者及家属告知手术目的、手术风险及并发症,并签署手术知情同意书,所有患者均知情同意。

1.2方法所有患者均接受全面检查,包括裂隙灯、最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼压、眼底照相检查。术前3 d术眼给予左氧氟沙星滴眼液每天4次,严格无菌操作常规消毒术前准备,常规表面麻醉,有晶状体眼距角膜缘3.5-4.0 mm,无晶状体或IOL眼、远视眼可距角膜缘3.0-3.5 mm处睫状体平坦部注射康柏西普0.05 mL,术后注意患者眼压有无异常,术毕包扎术眼,局部给予左氧氟沙星滴眼液点眼。联合治疗组术后第2 d开始口服蒙药明目十一味丸(2次/日,15粒/次,3 wk为1个疗程,共3个疗程)。所有患者连续3 mo玻璃体腔注射康柏西普,每月1次,此后每个月均需接受随访,临床医生根据检查结果判断此次随访否需要继续注药。

治疗前,治疗后3、5 mo(即第3针完成后第2 d,2 mo),使用国际标准视力表检测BCVA(字母数)的变化。采用光学相干断层扫描仪(optical coherence tomography,OCT)切换黄斑模式,以黄斑为中心,扫描分辨率512×128,重复测量中心凹厚度(central macular thickness,CMT)3次,取平均值。治疗前,治疗后3 mo测量mfERG:刺激图形是19英寸的高分辨率屏幕上生成,选择61个六边形刺激是充分考虑检查持续时间,每个六边形的亮度按照伪随机的、变化的、单独的序列(M序列)改变,这些六边形持续的白色(最大亮度 200 cd/m2)或黑色(最小亮度2 cd/m2),对比度98%。平均亮度70-80 cd/m2。六边形翻转频率是75 Hz,开始测试后P1波和N1波的振幅数据会在环形的离心度 0°- 2°,2°- 5°,5°-10°,10°-15°和>15°区域内按照多个振幅显示在屏幕上,记录检查到的P1、N1波振幅密度及潜伏期。

2.1两组患者术前一般资料比较两组患者术前一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者术前一般资料比较

2.2两组患者治疗前后BCVA比较两组患者治疗前后BCVA比较差异有统计学意义(F组间=21.876,P组间<0.001;F时间=124.303,P时间<0.001;F交互= 28.957,P交互=0.009)。治疗前两组患者BCVA比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后3、5 mo联合治疗组BCVA改善优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.001)。各组内进一步两两比较见表2。

表2 两组患者治疗前后BCVA比较 字母)

2.3两组患者治疗前后CMT比较两组患者治疗前后CMT比较差异有统计学意义(F组间=4.711,P组间=0.003;F时间=793.065,P<0.001;F交互= 20.817,P交互<0.001)。治疗前两组患者CMT比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后3、5 mo两组患者CMT比较差异均有统计学意义(P<0.05)。各组内进一步两两比较见表3。

表3 两组患者治疗前后CMT比较

2.4两组患者治疗前后N1和P1波振幅密度比较两组患者治疗前N1、P1波r1-r3振幅密度比较,差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05),联合治疗组治疗后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4、5。

表4 两组患者治疗前后N1波振幅密度比较

表5 两组患者治疗前后P1波振幅密度比较

2.5两组患者治疗前后N1和P1潜伏期比较两组患者治疗前N1和P1波r1-r3潜伏期比较,差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后3 mo两组N1波r1-r3潜伏期较治疗前差异均无统计学意义(P>0.05),P1波 r1-r3潜伏期较治疗前缩短,差异均有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组治疗后3 mo P1波r1-r3潜伏期较对照组均缩短,差异均有统计学意义(P<0.05),N1波r1-r3潜伏期较对照组差异均无统计学意义(P>0.05),见表6、7。

表6 两组患者治疗前后N1波潜伏期比较

表7 两组患者治疗前后P1波潜伏期比较

2.6典型病例图片患者张××,男,69岁,wARMD病史13 mo,行玻璃体腔注射康柏西普联合口服蒙药明目十一味丸治疗。治疗前BCVA(字母数)为6;治疗后3 mo为16;治疗后5 mo为18。OCT和mfERG检查结果见图1、2。

图1 患者张××联合治疗前后OCT检查结果 A:治疗前CMT:639 μm;B:治疗后3 mo CMT:482 μm;C:治疗后5 mo CMT:346 μm。

图2 患者张××联合治疗前后mfERG检查结果 A:治疗前P1波振幅(r1:19.5 nV/deg2,r2:28.0 nV/deg2,r3:25.2 nV/deg2);N1波振幅(r1:-13.6 nV/deg2,r2:-15.9 nV/deg2,r3:-18.5 nV/deg2);P1波潜伏期(r1:56.9 ms,r2:53.8 ms,r3:53.8 ms);B:治疗后3 mo P1波振幅(r1:56.3 nV/deg2,r2:60.4 nV/deg2,r3:40.1 nV/deg2);N1波振幅(r1:-57.5 nV/deg2,r2:-26.8 nV/deg2,r3:-27.8 nV/deg2);P1波潜伏期(r1:49.4 ms,r2:45.9 ms,r3:45.7 ms)。

ARMD受年龄、遗传、环境、脂质代谢、免疫因素、氧化应激等多方面影响[17]。流行病学调查发现[18-20],该疾病已成为我国老年人群不可逆视力损伤的主要原因。虽然抗VEGF成为治疗wARMD的重要环节,但需要反复多次注射才能稳定疾病继续发展,对患者生理、心理及经济造成严重负担。

ARMD属蒙医“朦胧症”,其主要病因是“赫依、血”和“血、希拉”[16]。而wARMD对应于蒙医“血、希拉”性黄斑变性,此症主要由三根失调、血热炽盛、肝郁气滞,肝火上攻于目所致[21]。蒙医认为wARMD主要由于腻性增长而使脉道狭窄、阻塞从而引起气血运行不足、堵塞致脉道破裂、渗出、影响视力[22]。明目十一味丸最初记载于《医法之海》[23],目前使用《内蒙古蒙药制剂规范》[24]中的标准来配制,是蒙医临床常用的传统验方,性凉,由金色诃子、姜黄、藏红花、牛黄等十一味蒙药组成,各药合用具备清肝热、明目、解毒、去翳、滋补,对“血、希拉”性眼疾及干性结膜炎均有功效。现代药理研究证明,诃子中鞣花酸可以通过Nrf2通路发挥抗氧化作用[25]。藏红花中藏花醛具有抗氧化、抗细胞凋亡和抗炎作用,课题组利用转录组测序,在人微血管内皮细胞中进行了藏花醛对糖尿病视网膜病变的保护作用及其机理发现,藏花醛可以保护细胞免于高糖情况下诱导的细胞凋亡,同时有效抑制血管管腔的形成[26]。姜黄的有效成分姜黄素能抑制高糖诱导的视网膜血管内皮细胞的凋亡[27],此外,姜黄素可通过PI3K/Akt 信号通路激活细胞自噬,降低神经细胞凋亡,发挥神经保护作用[28]等。

本次研究两组患者在规律用药3 mo后,BCVA、CMT值较治疗前均有所改善,治疗后5 mo联合治疗组BCVA(19.75±3.25vs16.81±2.77,P<0.001)、CMT(274.17±62.26 μmvs321.17±63.22 μm,P<0.05)均优于对照组,说明明目十一味丸联合康柏西普能够吸收渗出黄斑病灶中的出血、减轻黄斑水肿。高健等[29]运用益肾养肝明目方联合康柏西普治疗wARMD,观察BCVA及CMT情况,研究结果与本次研究相似,但未对黄斑区的功能方面进行进一步研究。目前临床上关于mfERG评估wARMD的研究较少,mfERG是一种电生理测试,记录来自后极多个离散区域的电信号,可以同时测试视网膜多个区域的功能[30],是在临床试验中检测视网膜细微变化的非侵入性、客观和敏感的方法。普遍认为 N1波可能源于视锥细胞和双极细胞的超极化反应,P1波则可能源于双极细胞去极化过程[31],其振幅受到年龄、眼轴长度[32]等因素影响,Moschos等[33]研究了9例wARMD患者治疗前及经抗VEGF治疗后1 mo后的mfERG中黄斑功能反应振幅密度,结果显示治疗后黄斑区电生理反应有明显改善。研究发现,ARMD患者mfERG的P1波及N1波振幅明显降低,潜伏期延长,尤其是在wARMD更为明显[34]。王星等[35]不仅通过OCT测量CMT,还测量了视网膜神经上皮层隆起的容积,与mfERG上对应r1范围内P1波振幅密度和潜伏期间的相关性,得出各范围内容积越大,P1波振幅密度越小的结论,意味着沉积于视网膜神经上皮下的液体越多,视功能越差。以上研究结果均得到本次研究的验证,本次研究联合治疗组治疗后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于对照组(P<0.05),联合治疗组P1波潜伏期低于对照组(P<0.05),N1波r2、r3振幅密度中较对照组有显著差异(Pr2=0.001、Pr3=0.003),但两组N1波r1-r3潜伏期均无统计学意义。说明联合治疗能够使N1、P1波振幅频率增加,P1波潜伏期缩短,尤其N1波振幅频率在r2、r3明显增加。

综上所述,蒙药联合康柏西普治疗可改善wARMD患者黄斑区结构和视功能,能够减轻黄斑水肿,改善视功能,提高视力,疗效确切。但本次研究仍存在不足之处:(1)wARMD包括了不同类型的黄斑新生血管(MNV1,2,3),其中MNV1包括了亚型PCV[36];病程可以是相对急性或慢性;病变可以是活动期或静止期。这些情况对治疗的反应可能不同,所以将PCV纳入排除标准。(2)研究期间由于mfERG仪器检查较复杂,部分患者配合度不佳,因此本次研究未能统计mfERG治疗后第5 mo的数据,且研究观察时间较短,收集病例数据较少,未对两组患者的远期视力、黄斑区视网膜中央厚度等进行随访。(3)本次研究设定了短期观察时间,观察时长为5 mo,后续根据病情需要将会持续治疗,延长观察时间,随访患者的远期预后情况,整理数据并作出连续性报道,获得更准确的研究结论。(4)本研究探讨了蒙药明目十一味丸治疗wARMD的疗效,但还不能明确解释蒙药明目十一味丸与wARMD之间的直接作用关系,后期将增加单纯蒙药组,观察其对wARMD的直接作用,进一步的深入研究。

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